化療藥引起的惡心嘔吐及防治
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點擊：7423日期：[ 2016/3/3 ]
惡心、嘔吐是腫瘤患者應用抗癌藥后常見的不良反應之一。據(jù)估計, 接受聯(lián)合化療 75% 的患者可出現(xiàn)。隨著化療應用次數(shù)的增多, 發(fā)生頻率亦不斷增加, 且程度加重。惡心、嘔吐雖是自限性的, 也很少危及生命, 但卻是患者最恐懼的不良反應之一。反應嚴重時, 可引起脫水、食欲不振、營養(yǎng)不良, 甚至影響化療的繼續(xù)進行。如果及時、適當?shù)貞弥雇滤帉䴗p輕患者痛苦, 改善生活質量并保證化療的順利進行。
一、抗癌藥引起惡心、嘔吐機制
抗癌藥誘發(fā)惡心、嘔吐的機制還不十分清楚, 但有假說認為在其發(fā)生過程中存在著一種嘔吐反射弧。已知中樞調控嘔吐的部位有兩個:
①嘔吐中樞 (vomiting center,VC), 位于延髓的外側網狀結構內, 分布廣泛, 用微電極直接刺激該部位即可致吐。②化學催吐感受區(qū)(CTZ), 位于第四腦室的最后區(qū)(area postrma), 對一些來自血液或腦脊液中的化學物質很敏感, 但用微電極直接刺激該區(qū)的不引起嘔吐�？拱┧幰饑I吐時, 發(fā)現(xiàn)有許多感覺傳入沖動進入嘔吐中樞, 這些沖動包括來自 CTZ、大腦皮質和胃腸道的迷走傳入支等。抗癌藥亦可直接興奮嘔吐中樞引起嘔吐或其代謝物刺激 CTZ 中的受體, 產生沖動傳入嘔吐中樞而致吐。此外致吐的化學物質亦可刺激腸粘膜上的高含 5- 羥色胺(5-HT) 嗜鉻細胞, 釋放 5-HT, 后者與腸壁內迷走神經和內臟中的 5-HT 受體結合, 發(fā)出沖動到嘔吐中樞或直接興奮中樞的 5-HT 受體而引起嘔吐。
二、抗癌藥引起惡心、嘔吐的臨床特征及影響因素
腫瘤患者出現(xiàn)惡心、嘔吐的癥狀較普遍, 除化療藥物引起者外, 應考慮到其他一些原因, 如患者是否伴幽門梗阻、腸梗阻、肝臟轉移或顱內轉移等, 或應用一些易引起嘔吐的藥物。
(一) 抗癌藥引起惡心、嘔吐的類型
不同抗癌藥引起的惡心、嘔吐因其發(fā)生快慢, 持續(xù)時間, 嚴重程度及誘因不同, 可有以下幾種類型。
1. 急性惡心、嘔吐 常發(fā)生在化療后 24h 內, 而多數(shù)發(fā)生在靜脈給藥后 1-2h, 但環(huán)磷酰胺則在給藥后 9~18h 才出現(xiàn)。說明各抗癌藥引起惡心嘔吐的機制不盡相同。
2. 遲發(fā)性惡心、嘔吐 發(fā)生在化療 24h 后, 甚至數(shù)日, 雖然沒有急性的嚴重, 但由于持續(xù)時間長, 可引起水、電解質失衡, 營養(yǎng)不良及生活質量下降。大劑量順鉑引起的遲發(fā)性嘔吐最明顯, 它常發(fā)生在用藥后 24~72h 內, 甚至 4~5 日以上。急性惡心、嘔吐控制不好, 易發(fā)生遲發(fā)性惡心、嘔吐。
3. 條件性惡心嘔吐 是一種條件反射, 患者在接受強致吐性抗癌藥過程中或既往使用強致吐抗癌藥中經歷了難受的嘔吐反應, 因此對下次治療感到恐懼, 就連看到或聽到該化療藥物名稱時, 或嗅到該藥氣味時都會發(fā)生。該反應尤易發(fā)生在既往化療時惡心、嘔吐控制不好者, 這類精神因素引起的大腦性嘔吐, 一般可用鎮(zhèn)靜劑治療。
(二) 影響化療引起惡心、嘔吐的因素
抗癌藥引起惡心、嘔吐的快慢、持續(xù)時間和強度與藥物本身致吐的強度、使用的劑量、用藥的長短和致吐的作用機制有關, 同時亦與患者的性別, 年齡, 肝、腎功能, 飲酒史和既往接受化療史有關。例如順鉑屬強致吐劑, 劑量愈大, 惡心、嘔吐發(fā)生率愈高, 且愈嚴重, 一般年齡低于 30 歲或女性患者或過去使用過化療藥物者易引起惡心、嘔吐。男性對止吐藥的效果優(yōu)于女性。對暈動敏感的患者, 惡心、嘔吐發(fā)生率增高; 反之常飲酒者反應就輕些, 并且對止吐藥的效果亦較好。
三、抗癌藥根據(jù)致吐強弱的分類
根據(jù)抗癌藥引起惡心、嘔吐的程度不同可分為四類。
1. 極高度致吐藥 嘔吐發(fā)生率達 90%~100%, 如順鉑、氮芥大劑量環(huán)磷酰胺 (劑量≥1000mg/m2) 等。
2. 高度致吐藥 嘔吐發(fā)生率為 60%~90%, 如亞硝脲類、多柔比星、鏈氮霉素、卡鉑, 環(huán)磷酸胺 (劑量≤1000mg/m2)、甲基芐肼等。
3. 中度致吐藥 嘔吐發(fā)生率為 30%~60%, 如異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊苷、替尼泊苷、長春酰胺等。
4. 低度致吐藥 嘔吐發(fā)生率為 10%~30%, 如博來霉素、長春新堿、絲裂霉素、塞替派、羥基脲等。
四、常用止吐藥
目前使用的止吐藥眾多, 如酚噻嗪類、丁酰苯類、甲氧氯普胺、5-HT3 拮抗藥、抗膽堿藥、抗組胺藥及腎上腺皮質素等, 但用于防治抗癌藥致吐的藥物, 以甲氧氯普胺、5-HT3 拮抗劑為主, 并與地塞米松合用增強止吐效果, 下面將分述各類止吐藥。
(一) 多巴胺受體拮抗劑
1. 甲氧氯普胺
〔臨床應用 ） 廣泛用以控制麻醉、術后、腦外傷及其后遺癥、腫瘤放療及化療引起的惡心嘔吐, 亦可用于眩暈癥, 對于胃脹氣性消化不良、食欲不振、暖氣、惡心、嘔吐也有較好效果。
2. 多潘立酮 (嗎丁淋,Domperidone)
[臨床應用] 在止吐方面可用以控制細胞毒藥物、左旋多巴及非甾體抗炎藥引起的惡心嘔吐; 對偏頭痛、痛經、顱內病灶、放射病引起的惡心嘔吐和老年人因器質性疾病或功能性胃腸障礙引起者亦有效, 但對術后嘔吐較差。
3. 酚噻嗪類 本類藥物中用以止吐的有氯丙嗪、丙氯拉嗪、硫乙拉嗪 (吐來抗) 等, 它們主要阻斷 CTZ 中的 D2 受體而止吐�？捎行У乜刂凭哂休p、中度致吐的抗癌藥引起的嘔吐, 對高度致吐的抗癌藥引起者無效。
4. 丁酰苯類
(1) 氟哌啶醇 (氟哌丁醇,Haloperidol): 具有良好的抗精神病作用, 因其尚能阻斷 CTZ 中的 D2 受體而具有明顯的止吐作用。主要用以控制術后和某些抗癌藥引起的惡心嘔吐, 對后者的效果優(yōu)于酚噻嗪類。本藥亦能阻斷基底神經節(jié)中的 D 受體而出現(xiàn)錐體外系反應, 但這種反應患者常在用藥過程逐漸耐受。
(2) 氟哌利多 (氟哌啶,Droperidol): 藥理作用與氟哌啶醇基本相同, 具有良好的抗精神病作用。臨床上采用負荷量, 繼之靜滴或重復幾次靜注。本藥可緩解部分患者因順鉑引起的惡心、嘔吐, 應用高劑量來控制化療引起的惡心、嘔吐時, 張力障礙性副反應的發(fā)生率較高。本藥在體內代謝較快, 作用維持時間較氟哌啶醇為短。用法為肌注或靜脈注射, 每次 0.625~2.5mg, 每 4~6h1 次。
(二) 抗組胺藥 (H1 受體拮抗劑)
本類藥物對 H1 受體有較大親和力, 結合后可阻斷組胺作用而用以治療一些變態(tài)反應性疾病, 其中不少藥還可用以防治暈動病和對抗腫瘤化療及放療引起的嘔吐, 但效果不及其他類藥物。藥物有苯海拉明 (Diphenydramine)、茶苯海明 (乘暈寧,Dimenhyeinate)、賽克利嗪 (Cyclizine)、美克洛嗪 ( 敏克靜,
Meclozine)、布克利嗪 (Buclizine) 和異丙嗪 (非那根,Promthazine) 等。
現(xiàn)認為,5-HT 受體拮抗劑通過阻斷外周和中樞 5-HT3 受體而發(fā)揮止吐作用。目前已有 7 種 5-HT 受體拮抗劑用以防治細胞毒類藥引起的嘔吐, 它們是昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊、倫扎必利 (Renzapride)、貝美司瓊(Bemesetron) 和扎考必利(Zacopride)。。
五、化療引起惡心、嘔吐的處理
化療引起的惡心、嘔吐, 一般可選用 5-HT3 拮抗劑 (如昂丹司瓊靜注)、甲氧氯普胺(靜注)、地塞米松、酚噻嗪類(丙氯拉嗪)、氟哌利多等。由于化療引起的惡心、嘔吐具有感覺性和興奮性輸入的復雜性質, 同時因致吐刺激引起的惡心、嘔吐反射支路中有許多不同的步驟, 這些都足以說明應用單一止吐藥不能有效或完全緩解嘔吐的原因。合用作用機制不同的止吐藥常能取得較好增強效果, 例如可將多巴胺拮抗劑(如甲氧氯普胺、酚噻嗪類、丁酰苯類) 和腎上腺皮質素 (如地塞米松、甲潑尼龍) 和抗組胺藥 (如異丙嗪、苯海拉明等) 合用。
(一) 對極高度及高度致吐抗癌藥的處理方案
在 5-HT 拮抗劑用于臨床前, 即使應用較有效的靜注大劑量甲氧氯普胺 (1~3mg/kg) 治療順鉑引起惡心。嘔吐時, 其完全控制率僅約 40%。
目前對這類患者主要以 5-HT3 拮抗劑 (如昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊等), 合用地塞米松來防治。最有效的方案是用昂丹司瓊 32mg 或格拉司瓊 10μg/kg 加地塞米松 20mg 靜注, 如仍不能控制者應加用地西泮 1mg 靜注, 每 4h1 次, 已發(fā)現(xiàn)在使用以上聯(lián)合方案 24h 內增加 5-HT3 拮抗劑及地塞米松的劑量并不能提高止吐效果。
(二) 對中度致吐抗癌藥的處理方案
一般可選用 5-HT3 拮抗劑、甲氧氯普胺、酚噻嗪類、丁酰苯類和地塞米松。具體方案如下:①昂丹司瓊 8~24mg 或格拉司瓊 10μg/kg 加地塞米松 20mg 靜注。該方室最有效, 但費用較昂, 故多用于易放吐的人群 (如年輕婦女等)。③多數(shù)患者可采用甲氧氯普胺 3mg/kg 靜注, 一日 4 次, 共 2 日, 然后改用口服 40mg, 一日 4 次, 共 1 日。同時加用地塞米松 20mg 靜注或地塞米松加氯丙嗪或丙氯拉嗪 10~20mg 口服。如果此方案仍無法控制或出現(xiàn)不良反應, 則可改用方案①。昂丹司瓊 8mg 靜注合用甲氧氯普胺可減少兩藥的用量, 降低后者不良反應的發(fā)生率。
(三) 對輕度致吐抗癌藥的處理方案
患者可口服酚噻嗪類 (氯丙嗪、丙氯拉嗪)10~20mg, 或地塞米松 10~20mg 靜注。
(四) 化療引起的遲發(fā)性惡心、嘔吐的處理
許多抗癌藥物可出現(xiàn)這種反應, 但給予劑量超過 90mg/m2 的順鉑后 48~72h 常出現(xiàn)。目前處理方法的效果依然欠佳, 因此對出現(xiàn)該反應的患者應及時處理, 口服止吐藥可起到預防作用。采用甲氧氯普胺聯(lián)合地塞米松和丙氯拉嗪聯(lián)合地塞米松連續(xù) 4~6 日的聯(lián)合方案常能獲得較好的保護作用。具體用量方案如下:①口服地塞米松 8mg, 一日 2 次, 共 2 日, 然后服 4mg, 一日 2 次, 共 2 日。同時加服甲氧氯普胺 0.5mg/kg, 一日 4 次, 共 4 日。②地塞米松 (用量同①方案) 加用氯丙嗪或丙氯拉嗪 30mg, 一日 3 次, 共 4 日。
雖然 5-HT3 拮抗劑較甲氧氯普胺安全, 但根據(jù)靜注昂丹司瓊的初步觀察, 效果并不比以上方案優(yōu)。
(五) 化療引起的條件性惡心、嘔吐的處理
預防該反應的出現(xiàn)較治療更成功, 故可在給化療前 2-3h 服用地西泮或勞拉西泮 (氯羥安定,Lorazepam) 等
北區(qū)
